2021年9月13日，美网男单决赛打响，头号种子德约科维奇和二号种子梅德韦德夫争夺冠军，双方职业生涯有八次交手，德约科维奇5胜3负略占优势，大满贯赛场两次交手全胜，今年澳网决赛德约科维奇3-0横扫麦德维德夫夺冠，外界球迷普遍看好德约科维奇拿到冠军。

德约科维奇在这个赛季连续拿到澳网、法网、温网的男单冠军，大满贯男单冠军数量跟费德勒和纳达尔一样都是20个，只要能在美网夺冠，就将成为历史第一人，之前德约科维奇曾八次打进美网决赛，拿到3冠5亚，梅德韦德夫是第三次打进大满贯男单决赛，冲击首个冠军。

去年美网蒂姆在决赛战胜小兹维列夫，成为第一个拿到大满贯男单冠军的90后选手，当时德约科维奇因为意外情况出局，这次他也希望弥补遗憾，能战胜梅德韦德夫成为最后的赢家。

回顾晋级之路，德约科维奇首轮以6-1/6-7（5）/6-2/6-1战胜鲁内，第二轮以6-2/6-3/6-2横扫格里克斯普，第三轮以6-7（4）/6-3/6-3/6-2逆转锦织圭，第四轮以1-6/6-3/6-3/6-2击败布鲁克斯比，1/4决赛5-7/6-2/6-2/6-3淘汰贝雷蒂尼，半决赛以4-6/6-2/6-4/4-6/6-2险胜兹维列夫。

梅德韦德夫首轮以6-4/6-3/6-1完胜加斯奎特，第二轮以6-4/6-1/6-2横扫科普菲尔，第三轮以6-0/6-4/6-3战胜安杜哈尔，第四轮以6-3/6-4/6-3击败埃文斯，1/4决赛以6-3/6-0/4-6/7-5淘汰德赞德西罗普，半决赛以6-4/7-5/6-2轻取阿利亚西姆，决赛前只丢掉一盘整体表现非常稳定。

第一盘梅德韦德夫15-40落后连得4分率先完成破发，随后双方各自保住自己的发球局，梅德韦德夫表现强势以6-4先拔头筹，德约科维奇连续五场比赛都输掉首盘，进入第二盘两人展开对攻，梅德韦德夫化解5个破发点，随后完成破发，并且保持领先优势，以6-4再赢一盘。

来到第三盘梅德韦德夫两次破发4-0领先，德约科维奇没有放弃，1-5落后连追三局，但还是梅德韦德夫以6-4胜出，就这样梅德韦德夫3-0横扫德约科维奇，首次夺得大满贯男单冠军，创造历史成为第一个夺得大满贯男单冠军的95后选手，这个结果令人意想不到。

美网大结局，五个单项的冠军全部产生，分别是男单梅德韦德夫，女单拉杜卡努，男双拉姆/索尔兹伯里，女双张帅/斯托瑟，混双索尔兹伯里/克拉夫茨克。